Lupusul eritematos diseminat (LED)

Denumirea de lupus semnificã efectul distructiv asupra ţesuturilor, iar calificativul sistemic reflectã implicarea unui numãr mare de ţesuturi, ceea ce conferã caracterul generalizat al maladiei; termenul eritematos desemneazã eritemul tegumentar care însoţeşte fazele acute ale maladiei. Lupusul eritematos diseminat este prototipul maladiilor autoimune sistemice. Maladia poate sã aparã la orice vârstã, dar femeile în perioada sarcinii sunt cele mai afectate.

Lupusul este asociat cu multiple fenomene autoimune şi se exteriorizeazã prin manifestãri clinice plurifocale extrem de diverse, care implicã sisteme de organe: tegument, articulaţii, rinichi.

Din punct de vedere citologic, LED se caracterizeazã prin prezenţa celulelor LE (lupice), evidenţiate de Hargreaves în mãduva osoasã a pacienţilor. Celula LE este un PMN care a ingerat nucleul altei celule şi poate sã aparã în sângele periferic.

Semnul distinctiv al maladiei este nivelul seric ridicat al IgG cu specificitate anti-nuclearã. Manifestãrile clinice heterogene par a fi asociate cu producerea autoanticorpilor. In serul pacienţilor s-au identificat peste 28 de specificitãţi diferite de autoanticorpi. Cei mai semnificativi sunt anticorpii antinucleari (FAN), anti-leucocitari, anti-muşchi neted de stomac, anti-eritrocitari, anti-plachetari, anti-ribosomali. Titrul crescut de anticorpi anti-ADN dublu catenar, asociat cu nivelul scãzut al complementului poate fi considerat ca un test de diagnosticare a LED.

în sângele pacienţilor cu LED, existã ADN liber, anticorpi anti-ADN, dar şi complexe imune anticorpi-ADN. ADN pur nu este imunogen, dar proteinele cu care este asociat îi conferã imunogenitate. In complexul ADN-proteine, ADN are rol de haptenã, iar anticorpii au specificitate faţã de ADN. Anticorpii anti-ADN aparţin clasei IgG şi dau reacţii încrucişate multiple: cu polizaharidele bacteriene, cu proteinele fibrilare ale citoscheletului, cu cardiolipina. Anticorpii anti-ADN formeazã complexe imune cu ADN circulant şi se depoziteazã în ţesuturi, având astfel efecte patologice directe. Anticorpii lupici se leagã de componente renale (membrana bazalã a glomerulilor), fixeazã complementul şi iniţiazã un rãspuns inflamator, care modificã funcţia renalã, producând glomerulonefrita cu complexe imune, a cãrei consecinţã este proteinuria. Complexele imune pot produce şi alte manifestãri patologice: artritã, vasculitã, erupţie rash. O fracţie a autoanticorpilor este orientatã faţã de determinanţii suprafeţei eritrocitare şi pot produce anemia hemoliticã, trombocitopenia(liza plachetelor) sau chiar leziuni ale SNC.

Complexele imune se depun, în special la nivelul pereţilor vasculari sau sunt filtrate la nivelul glomerulilor renali, unde produc leziuni inflamatorii caracteristice. ADN liber, precum şi complexele ADN-anticorpi au afinitate pentru colagenul din membrana bazalã a glomerulilor, ceea ce explicã depozitarea preferenţialã a complexelor imune în rinichiul pacienţilor cu LED. Depunerea preferenţialã a complexelor ADN-anti-ADN are o explicaţie molecularã: histonele din complexele nucleoproteice au afinitate faţã de heparan-sulfat, component al membranei bazale a glomerulului.

Complexele imune activeazã cascada complementarã şi cantitatea sericã de C3 şi C4 diminuã la majoritatea pacienţilor cu LED activ. Din cauza creşterii ratei sintezei, nivelul seric al acestor proteine poate fi normal, în ciuda consumului accelerat. Anafilatoxinele eliberate din activarea complementului, iniţiazã reacţia inflamatorie localã.

Datoritã sintezei autoanticorpilor cu specificitãţi multiple, maladia este însoţitã de hipergamaglobulinemie.

Dintre toate specificitãţile de autoanticorpi care se sintetizeazã în LED, FAN este cel mai caracteristic şi este dominant cantitativ. Anticorpii antinucleari sunt specifici pentru aceastã maladie şi detectarea lor este utilã pentru diagnostic. Anticorpii anti-nucleari reacţioneazã cu toate tipurile de nuclei, indiferent de origine, dar reacţioneazã şi cu antigenele nucleare ale gazdei şi de aceea sunt consideraţi autoanticorpi. In LED, titrul anticorpilor antinucleari este crescut, dar anticorpi anti-ADN se sintetizeazã şi în artrita reumatoidã, în sindromul Sjogren, myasthenia gravis, hepatita cronicã activã. Anticorpii antinucleari sunt antinucleosomali (structuri ce constau din ADN şi histone). ADN poate fi de origine eucariotã sau procariotã, dublu catenar sau monocatenar, polidispers sau omogen. Anticorpii se fixeazã pe nucleul unei largi varietãţi de ţesuturi animale, ceea ce permite evidenţierea lor în serul pacienţilor prin metoda imunofluorescenţei indirecte. Metoda utilizeazã timus de viţel, dar în special secţiuni de ficat de şobolan, obţinute prin criotomie. Secţiunile se acoperã cu serul de cercetat. Lama cu secţiuni se spalã pentru îndepãrtarea anticorpilor care nu au reacţionat specific cu nucleul hepatocitului. Lamele se incubã cu ser de iepure anti-IgG umanã, conjugat cu fluoresceinã. Secţiunile se examineazã la microscop, cu luminã ultravioletã. Dacã în serul de cercetat se gãseşte FAN, se observã fluorescenţa celulelor hepatice de şobolan.

Mulţi pacienţi cu LED au anticorpi serici, nu numai faţã de antigenele nucleare, ci şi faţã de antigenele citoplasmatice.

Cel mai comun fenomen patologic la pacienţii cu LED este vasculita inflamatorie, datoratã depunerii locale a complexelor imune, îndeosebi a acelora care conţin ADN, în pereţii vasculari.

Maladia se reproduce experimental la şoarece prin injectarea unei endotoxine care determinã liza celularã, cu eliberare de ADN. ADN liber sau complexele ADN-anticorpi se fixeazã pe membrana bazalã.

Agentul declanşator al LED nu se cunoaşte. Retravirusurile sunt posibili agenţi etiologici, deoarece la pacienţii cu LED este indusã sinteza unui interferon atipic (IFN-lentivirus), iar în culturile de limfocite de la pacienţii cu LED s-a evidenţiat revers-transcriptaza.

Predominanţa netã a pacientelor (9:1) faţã de bãrbaţi sugereazã rolul hormonilor sexuali în aceastã maladie. Numeroase date sugereazã un dezechilibru al raportului cantitativ al hormonilor androgeni şi estrogeni în plasmã. Bãrbaţii cu LED manifestã o prevalenţã superioarã a hipo-androgenismului. Boala pare sã implice emergenţa şi activarea limfocitelor TCD4 şi B cu potenţial autoreactiv.

Declanşarea şi progresia LED are o bazã geneticã complexã, cu contribuţia genelor CMH şi a multor gene din afara complexului. Complexitatea geneticã în bolile poligenice se datoreazã penetranţei scãzute a fiecãrei gene în parte, adicã este o micã probabilitate ca o anumitã alelã sã determine expresia maladiei. Datoritã penetranţei incomplete, chiar în prezenţa unui set complet de alele susceptibile, maladia nu se manifestã totdeauna.